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中国科学家解读今年诺贝尔化学奖得主的研究

2018-10-13 06:09:48

  2015年诺贝尔化学奖由托马斯·林达尔、保罗·莫德里克和阿齐兹·桑贾尔分享。当他们获得这个好消息时,都意外惊喜。大概是祝贺的电话被打爆了,托迪凯金座马斯·林达尔在接到从斯德哥尔摩打来的采访电话时说:“我不是个政客,我不习惯同时拿两个电话说话。”而阿齐兹·桑贾尔接到电话时还没起床,他的妻子接了电话,并把他叫醒。保罗·莫德里克正在自己汉普郡的林间小屋中度假,通过电子邮件得知获奖,他用“恰在此时,恰在此地”形容自己的心情。

  然而,在中科院上海生科院生化与细胞研究所研究员郭礼和看来,这份荣誉还是来得晚了些,这项“解释了生命如何维持稳定的基本机制”的研究,早该得奖了。

  他们率先发现生命体中DNA的修复机制

  如果把人体比作一台机器,当所有机制完好时,新错误很难产生,机器就不容易坏掉,如果有一两项机制坏了,错误就会加速发生,最后导致机器崩溃。

  当1944年科学家意识到DNA的重要性时,遗传学这一领域就走上发展的快车道。自那时起,科学家认为作为遗传物质,DNA是极其稳定的,每代只会有微乎其微的改变,否则生命体怎样保持稳定呢?不过,上世纪70年代,在美国普林斯顿大学做博士后研究的林达尔却发现了这一“定见&rd安吉碧桂园凤凰府quo;中的问题:他在加热RNA(核糖核酸)时发现,这种分子受热会迅速降解。既然RNA如此不耐热,作为RNA“姐姐”的DNA,能在一生时间内保持稳定吗?

  抱着这个疑问,林达尔开始了这方面的研究,一扇通往全新研究领域的大门开启了。

  原来,在DNA双螺旋结构中,胞嘧啶总是与鸟嘌呤配对,但当胞嘧啶中有一个氨基缺失时,这个遭受破坏的区域往往就会与腺嘌呤相结合。而这种“差错”一旦发生,是可以持续存在下去的,那么在下一次遗传信息复制发生时,就将发生突变。

  林达尔意识到,细胞内部必定具备某种机制能够防止这样的事情发生。随后他成功地识别出一种酶,它能够从DNA中清除那些遭受破坏的胞嘧啶。1974年,林达尔发表了自己的研究成果——这就是&库存童装毛衣ldquo;碱基切除修复”。

  阿齐兹·桑贾尔对生命分子的迷恋,是他在伊斯坦布尔大学攻读医学学位时发展起来的。实验中有一种现象引起了桑贾尔的强烈兴趣:当细菌暴露在致命剂量的紫外线辐射中之后,再用蓝色光去照射它们,却能让它们“死里逃生”。桑贾尔对于这种神奇的现象非常好奇:从化学上看,这种事情究竟是如何出现的?

  1976年,利用当时还相对粗糙的分子生物学工具,桑贾尔成功地克隆了修复紫外线DNA损伤的那种酶——光修复酶(photolyase)的基因信息,并成功地让细菌超量产生这种酶。他发现,这种酶不是剪掉单个碱基,而是把一小段被紫外线损伤的核苷酸都切掉——这就是“核苷酸切除修复”。紫外线对人体DNA造成损伤的分子机制相比细菌DNA来得更加复杂,但在化学层面,核苷酸切除修复机制在所有生物体内基本都是一样的。

  保罗·莫德里克在美国新墨西哥北部的一个小城镇长大,他教生物课的父亲有对他说,你应该研究一下DNA那套东西,这句话成为莫德里克最终发现了第三种细胞修复机制——“DNA错配修复”的源头。今天我们知道,在人类基因组复制时产生的所有错误中,只有千分之一逃过了错配修复的法眼。莫德里克还发现,细胞会对DNA的链进行标记,正常DNA上通常会有修饰基因,但刚刚完成复制的DNA新链上还没有这些修饰,蛋白质由此判断哪条是新链,哪条是旧链。诺贝尔奖组委会用“揭示了优美的分子细节”来评价他的工作。

  郭礼和说,这三位科学家率先发现了生命体中DNA的修复机制,这对于深化人类认识生命运行的基本机制有着重要意义,早就是科学界的共识,“这个诺奖给得晚了些。”保罗得癌症已多年,终于没有与诺奖失之交臂。

  几乎每所欧美大学都有实验室做该领域研究

  既然细胞会自我修复,那么利用修复受损DNA的方式就能够让许多人远离疾病困扰。浙江大学生命科学研究院教授黄俊介绍,自这3位科学家在DNA损伤修复领域做出开创性的研究工作之后,如今已有多种不同DNA损伤修复类型被发现。在欧美,这是一个非常大而成熟的研究领域,很多大学都有多个实验室从事该领域的研究。中国在DNA损伤修复领域的研究起步比较晚,但也已发展起七八十个实验室直接从事DNA损伤修复的研究,但要有世界性影响的成果产生,还需时日。

  “由于这是生命现象中的一个最基本的维持机制,其科学意义之重大,自然不言而喻。”黄俊说,人类在深入了解这一机制后,有望为肿瘤治疗提供新的思路和方法。因为目前治疗肿瘤所用的化疗药物,目的在于杀伤肿瘤细胞的DNA,但由于这种“杀伤”缺乏针对性,所以会误伤正常细胞。如果能够很好理解DNA修复的机制,就可以设计出针对性药物,使肿瘤细胞的DNA无法“自我修复”而被药物消灭,而正常细胞则可安然无恙。比如,目前科学家正在针对遗传性的乳腺癌进行研究,病人可以通过一系列测试,以更有针对性地用药,获得更好的治疗效果。

  此外,诊断思路也将得到改进。一家权威医学杂志报道说,对有家族性肥厚型心肌病倾向的家族成员,目前已能检测他们的循环淋巴细胞中的基因,这种疾病只有在患病儿童长大后才表现出症状,也许利用损伤基因的筛选方式,能够使这种疾病在开始发作之前就被确诊。

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